Autora: Heyliana Marte Abreu, estudiante de Medicina de 2do año del Instituto Tecnológico de Santo Domingo (INTEC). Miembro del Comité Permanente en Salud Pública (SCOPH) de la Organización Dominicana de Estudiantes de Medicina (ODEM)

Las interacciones gen-ambiente (G × E) se han considerado en gran medida como la raíz de muchos trastornos complejos, incluidos varios trastornos psiquiátricos. En este sentido, se ha planteado la hipótesis de que los mecanismos epigenéticos pueden ser los principales mediadores de tales interacciones. De particular interés es la interacción previamente descrita entre el estrés psicosocial y la variabilidad genética del gen transportador de serotonina (SLC6A4) en su región polimórfica 5-HTTLPR. (1)

El gen SLC6A4, ha sido ampliamente estudiado, con especial interés debido a su región promotora la cual presenta un polimorfismo denominado 5-HTTLPR compuesta por 16 elementos repetitivos. El polimorfismo consiste en una inserción / deleción determinando dos variantes alélicas, un alelo corto (S) y un alelo largo (L). El alelo (S) es la variante menos activa que conduce a una reducción de serotonina en la hendidura sináptica. (1)

La serotonina (5-HT) es un neurotransmisor que regula los aspectos fundamentales del desarrollo, la fisiología y el comportamiento del cerebro. Los polimorfismos ubicados en la región promotora del gen SLC6A4, se han asociado con la psicopatología relacionada con el estrés y los fenotipos funcionales del cerebro. Se ha demostrado que los procesos epigenéticos que incluyen la metilación del promotor SLC6A4 y el silenciamiento de la transcripción por microARN están implicados en la etiología de los trastornos afectivos. Además, las interacciones genético-ambientales, como el estrés en la vida temprana, a menudo abarcan cambios epigenéticos, que pueden marcar de manera estable el genoma en respuesta a estímulos ambientales que potencialmente alteran la expresión génica a lo largo de la vida. (2)

El trastorno depresivo mayor (MDD) es uno de las enfermedades mentales más comunes en todo el mundo. Mientras que la medicación antidepresiva con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) es uno de los tratamientos más frecuentes. El papel de la serotoninérgica y sus interacciones con factores ambientales no se ha determinado de manera concluyente. El objetivo principal de los ISRS, influye ampliamente en la neurotransmisión serotoninérgica y está codificada por el Gen SLC6A4. (3)

El sistema serotoninérgico es uno de los sistemas de neurotransmisión más importantes investigados en el campo de la psiquiatría. La evidencia extensa revela cómo las alteraciones de este sistema, y ​​especialmente del gen SLC6A4, pueden estar asociadas con trastornos psiquiátricos. (4)

Un estudio realizado por la Universidad de Messina, se evaluó la naturaleza pleiotrópica de las alteraciones de SLC6A4 y su asociación con el riesgo general de enfermedades cerebrales en lugar de trastornos específicos. Se investigaron en 4 cohortes independientes de sujetos con trastornos psiquiátricos específicos, incluidos el trastorno de dependencia del alcohol (ALC), la enfermedad de Alzheimer (ALZ), la esquizofrenia (SCZ) y el trastorno bipolar (BPD). El objetivo principal del estudio fue evaluar las asociaciones entre los polimorfismos investigados y el riesgo de desarrollar un trastorno psiquiátrico Se realizaron análisis independientemente para cada enfermedad. Además, cada subgrupo era investigado por separado como análisis exploratorio para evaluar posibles diferencias entre poblaciones. Finalmente, para cada cohorte se realizaron análisis exploratorios adicionales sobre los parámetros bioquímicos disponibles y psiquiátricos escalas puntajes. (4)

Se encontró que el polimorfismo 5-HTTLPR se asoció con el riesgo de desarrollar dependencia del alcohol en la cohorte bajo análisis. En particular, la importancia de las asociaciones tanto en modelos dominantes como recesivos, indicó que solo se necesita un alelo S para aumentar significativamente el riesgo de desarrollar dependencia del alcohol y dos alelos S podrían aumentar aún más la posibilidad.

El genotipo 5-HTTLPR puede influir significativamente en la gravedad de los síntomas depresivos (escala HDRS) en la cohorte del trastorno bipolar. Los portadores del alelo S mostraron los puntajes más bajos en comparación con los portadores L; los puntajes más bajos se evidenciaron en sujetos heterocigotos.

Según los datos, el gen SLC6A4 puede desempeñar un papel en los procesos moleculares correlacionados con ALC y ALZ, pero, al menos en las cohortes del estudio, este papel no puede extenderse a todos los trastornos psiquiátricos. (4)
Los estudios in vitro han demostrado que el alelo largo (L) 5-HTTLPR condujo a una mayor transcripción de actividad en comparación con el alelo corto (S). También es interesante notar que la presencia del alelo S puede impactar en el desarrollo de estructuras cerebrales, como la amígdala, importante en el procesamiento de la emoción. (4)

Los trastornos mentales son el resultado de factores genéticos y ambientales. Por lo tanto, las causas de los trastornos mentales son complejas y requieren la interacción de varios genes y factores ambientales.

Referencias bibliográficas:
1. Palma-Gudiel, H., & Fañanás, L. (2017). An integrative review of methylation at the serotonin transporter gene and its dialogue with environmental risk factors, psychopathology and 5-HTTLPR. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 72, 190–209. Recuperado de: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27880876
2. Iurescia, S., Seripa, D., & Rinaldi, M. (2017). Looking Beyond the 5-HTTLPR Polymorphism: Genetic and Epigenetic Layers of Regulation Affecting the Serotonin Transporter Gene Expression. Molecular Neurobiology. 54(10). Recuperado de: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27933583
3. Schneider, I., Kugel, H., Redlich, R., Grotegerd, D., Bürger, C., Bürkner, P.-C., … Hohoff, C. (2017). Association of Serotonin Transporter Gene AluJb Methylation with Major Depression, Amygdala Responsiveness, 5-HTTLPR/rs25531 Polymorphism, and Stress. Neuropsychopharmacology, 43(6). Recuperado de: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29114103
4. Calabrò, M., Mandelli, L., Crisafulli, C., Porcelli, S., Albani, D., Politis, A., … Serretti, A. (2019). Psychiatric disorders and SLC6A4 gene variants: possible effects on alcohol dependence and alzheimer’s disease. Molecular Biology Reports. Recuperado de: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31595439?log$=activity